1典型病例

患者，女，27岁时无明显诱因出现头晕、头疼伴四肢麻木，查血常规示血小板×10°/L，血红蛋白g/L，白细胞10.1×10°/L，体检未发现异常，随行骨髓检查，骨髓涂片：粒、红、巨三系增生，血小板成小堆分布；骨髓病理：增生较活跃（70%），成熟的巨核细胞增多，网状纤维染色0级；骨髓细胞染色体核型正常；JAK2/VF基因阳性，突变频率29%；CALR基因阴性；MPL基因阴性；BCR/ABLP、P阴性。

确诊为原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia，ET），

诊断依据：

①血小板计数×10°；

②骨髓主要是成熟的巨核细胞增多；

③排除慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化，骨髓增生异常综合征以及符合WHO标准的其他髓系肿瘤；

④存在JAK2基因突变。

随后给予患者干扰素alb（万单位，隔日1次，皮下注射）治疗，血小板逐渐降为×10°/L，并给与拜阿司匹林（mg每日1次）抗血小板治疗，患者头晕、头疼及四肢麻木症状减轻，半年后查JAK2/VF基因仍为阳性，突变频率10%，随后持续治疗并怀孕生育一子。

37岁时发现脾重度肿大，肋下20cm，血常规示血小板×10°/L，血红蛋白90g/L，白细胞20.1×10°/L，查骨髓活检网状纤维染色2级，JAK2/VF基因为阳性，突变频率40%，

诊断为ET后骨髓纤维化，

诊断依据为：

①此前按WHO诊断标准确诊为ET；

②骨髓活检示纤维组织分级为2级。

随给予芦可替尼（20mg每日2次）治疗，脾脏逐渐缩小，患者持续治疗中。

2如何诊断ET

ET是最常见的骨髓增殖性肿瘤（MPN）之一，其特征为骨髓巨核细胞过度增殖，外周血血小板持续明显增多。本病发病高峰年龄在50~70岁，偶发于儿童，无性别差异。主要临床症状是血管运动性症状（包括头痛，头晕，昏厥，不典型的胸痛，肢体末梢的感觉异常，视觉异常，红斑性肢痛病等），血栓栓塞及出血等症状。

根据年WHO诊断标准，ET满足以下4个主要诊断指标或者前3个主要指标和1个次要诊断指标：

主要诊断指标：

①血小板计数×10°/L；

②骨髓主要是成熟及巨大的巨核细胞增多，不伴显著的粒细胞左移或增加，以及红系增殖，轻度纤维化1级；

③排除慢性粒细胞白血病，真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化，骨髓增生异常综合征以及符合ＷＨＯ标准的其他髓系肿瘤；

④存在ＪＡＫ２，ＣＡＬＲ或ＭＰＬ基因突变；

次要诊断指标：存在其他克隆证据或者排除反应性血小板增多。

ＥＴ后骨髓纤维化诊断标准：采用骨髓纤维化研究和治疗国际工作组（ＩＷＧ－ＭＲＴ）标准：

主要标准（２条均需符合）：

①此前按ＷＨＯ诊断标准确诊为ＥＴ；

②骨髓活检示纤维组织分级为２／３级（按０～３级标准）或３／４级（按０～４级标准）。

次要标准（至少需符合２条）：

①贫血或血红蛋白含量较基线水平下降２０ｇ／Ｌ；

②外周血出现幼粒幼红细胞；

③进行性脾脏肿大（超过左肋缘下５ｃｍ或新出现可触及的脾脏肿大）；

④以下３项体质性症状中至少出现１项：过去６个月内体重下降＞１０％，盗汗，不能解释的发热（＞３７．５℃）。

３如何鉴别诊断ＥＴ

３．１反应性血小板增多症

常见的原因是缺铁性贫血，脾功能减低，炎症以及某些恶性肿瘤等疾病。血清铁蛋白正常可以排除缺铁性贫血，但是血清铁蛋白降低并不能排除ＥＴ。而且值得注意的是在ＥＴ患者骨髓的铁染色也可出现阴性，这增加了两者的鉴别难度。此时试验性铁剂治疗可作为鉴别两者的一种手段。先天性脾缺如，脾切除术后或其他疾病所致脾功能低下可以通过询问病史，腹部超声及相应疾病检查来鉴别。炎症或恶性肿瘤所致的反应性血小板增多其血浆中的ＩＬ－６，Ｃ反应蛋白或其他急性期反应物可明显升高，而ＥＴ则不会出现类似情况。对于血小板增多的患者，若伴有缺铁性贫血或者缺铁指标的改变，可以先给予补铁治疗，若血小板恢复正常水平可以考虑缺铁导致的反应性血小板增多，该类患者常见于发育期儿童和育龄期女性；若补铁治疗后血红蛋白水平或者红细胞比容超过正常，可以疑诊真性红细胞增多症。

３．２其他血液系统疾病所致的血小板增多

真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征中的５ｑ－综合征、骨髓增生异常综合征／骨髓增殖性肿瘤伴环状铁粒幼红细胞和血小板增多（ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ）等血液系统疾病均可出现血小板增多，ＥＴ应与这些疾病进行鉴别诊断。一般来讲红细胞比容常作为鉴别ＥＴ与真性红细胞增多症的重要指标。

４如何判断ＥＴ血栓危险程度

血栓形成是ＥＴ患者最重要的并发症之一，其形成最重要的独立危险因素就是高龄（年龄＞６０岁）和既往血栓病史。近期研究表明，ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ、ＭＰＬ、ＣＡＬＲ等基因突变、心血管疾病危险因素、白细胞增多也是影响ＭＰＮ患者血栓形成的危险因素。

根据危险因素，可以将ＭＰＮ患者的血栓形成风险进行分层。根据不同的危险程度，针对性的进行有效的治疗。ＥＴ患者血栓形成的危险程度，需要按照ＥＴ患者血栓形成国际预后评分（ＩＰＳＥＴ－ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）对患者ＥＴ血栓形成风险进行评估。

传统的血栓分层模型根据年龄和有无血栓史将ＥＴ分为低危（年龄≤６０岁且无血栓史）或高危（年龄＞６０岁或有血栓史）。

２０１２年Ｂａｒｂｕｉ等〔６〕提出的国际血栓预测模型（ＩＰＳＥＴ）根据年龄＞６０岁（１分）、血栓史（２分）、心血管危险因素（ＣＶＦ）（１分）及ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ突变阳性（２分）将ＥＴ分为低危（０～１分）、中危（２分）或高危（≥３分）组，此模型较传统模型可预测出更多的血栓患者。

近期Ｂａｒｂｕｉ等及Ｈａｉｄｅｒ等对ＩＰＳＥＴ进行优化，提出了修订版ＩＰＳＥＴ，将ＥＴ分为４组：

①极低危：无血栓史、年龄≤６０岁且ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ突变阴性；

②低危：无血栓史、年龄≤６０岁且ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ突变阳性；

③中危：无血栓史、年龄＞６０岁且ＪＡＫ２／Ｖ６１７Ｆ突变阴性；

５如何选择治疗ＥＴ药物

ＥＴ的治疗目标是预防和治疗血栓合并症，治疗的选择主要是依据患者血栓风险分组来加以制定。血小板计数应控制在＜６００×１０９／Ｌ。

５．１治疗前需评估血栓形成的风险

根据上述血栓形成风险评估方法，针对ＥＴ患者血栓形成的危险程度，采取不同的抗血栓治疗方法。治疗的目标是减少血栓形成风险，改善疾病相关症状，延缓疾病进展。预防血栓药物主要是阿司匹林、双嘧达莫以及氯吡格雷等抗血小板聚集药物。

值得注意的是大量异常的血小板可以吸附高分子量的ｖＷＦ，可诱发获得性ｖＷＤ，因此在用阿司匹林治疗血小板大于１０００×１０９／Ｌ的ＥＴ患者时，应注意排除获得性ｖＷＤ，防止出血的发生〔１０〕。低危ＥＴ患者无论有无血小板极端升高（血小板计数大于１０００×１０９／Ｌ），当无ＪＡＫ２突变和心血管疾病危险因素时，均可暂时密切观察而不进行治疗，若存在ＪＡＫ突变和心血管疾病危险因素时，如果患者的ｖＷＦ：ＲＣｏＡ＞３０％，均可应用低剂量阿司匹林（７５～１００ｍｇ／ｄ）治疗。高危的ＥＴ患者推荐应用低剂量阿司匹林联合羟基脲治疗。复发难治的ＥＴ患者和对于羟基脲无法耐受的患者，６５岁以下患者推荐应用低剂量阿司匹林联合α－干扰素治疗，６５岁以上患者则用低剂量阿司匹林联合白消安治疗。

５．２降细胞治疗药物

降细胞治疗一线药物：羟基脲和干扰素；二线药物：阿那格雷及白消安等。

对于年龄＜４０岁的患者或者儿童患者一线降细胞治疗首选干扰素，在干扰素治疗效果不佳或者不能耐受的情况下可以考虑使用羟基脲或者二线用药。服用羟基脲治疗的患者（无论男、女）在受孕前至少应有３个月的洗脱期。

女性患者受孕前应仔细评估是否有妊娠合并症高危因素。关于妊娠女性ＥＴ患者血小板计数高于１５００×１０９／Ｌ，可以使用干扰素治疗，无妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林；有妊娠合并症高危因素的孕妇，给予阿司匹林每日１次（出血则停用）联合低分子肝素至产后６周。

羟基脲是有症状的脾脏肿大患者的首选药物，羟基脲缩脾的有效率约为４０％。该药也用于控制有症状的血小板增多和（或）白细胞增多。目前长期使用羟基脲是否增加真性红细胞增多症和ＥＴ向白血病转化风险仍有争议。推荐用药剂量是５００ｍｇ，每天２次，治疗目标是使血小板计数降至正常范围，并保证白细胞计数＞２×１０９／Ｌ。羟基脲的起始剂量为５００ｍｇ／ｄ，逐渐增加剂量直到达到期望值。羟基脲在妊娠是禁忌的，因此女性患者应该被告知采取适当的避孕措施。干扰素－α（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎα，ＩＦＮ－α）可以有效降低真性红细胞增多症和ＥＴ患者的红细胞和血小板计数。

短效和聚乙二醇ＩＦＮ－α在大多数患者中都可有效控制血细胞计数，并可能作为一线治疗，特别是对于年轻的患者，推荐年龄小于６０岁的患者应用ＩＦＮ－α治疗。推荐用药剂量是３００ｗｕ，每周３次。聚乙二醇干扰素起始剂量在每周４５～９０ｍｇ。剂量应根据个体的疗效和毒性而单独做出调整。

阿那格雷除了可降低血小板活性、降低血栓发生率且无白血病转化风险。但因其可增加患者动脉血栓发生风险、导致出血及促使疾病进展为骨髓纤维化等不良反应，目前仅作为二线药物用于难治性或不能耐受羟基脲患者的治疗。

白消安是一种烷化剂，白消安的不良反应包括色素沉着、持久的全血细胞减少，以及少数肺间质纤维化。起始剂量２～４ｍｇ每日直到达到目标。白消安可能在某些情况下是合理的选择，比如老年人难治或不能耐受羟基脲时。

ＪＡＫ１／２抑制剂芦可替尼（Ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）目前为较好的治疗骨髓纤维化的靶向药物，对于ＥＴ后骨髓纤维化，该药可以缩脾和改善骨髓纤维化相关症状，显著延长患者的总体生存期。英国骨髓纤维化研究和诊治指南（２０１４）推荐骨髓纤维化患者在以下情况首选芦可替尼治疗：

①症状性脾脏肿大；

②影响生活质量的骨髓纤维化相关症状；

③骨髓纤维化导致的肝脏肿大和门脉高压。

芦可替尼最常见的血液学不良反应为３／４级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加用促红细胞生成素或达那唑。停药应在７～１０ｄ内逐渐减停，避免突然停药，推荐停药过程中加用泼尼松２０～３０ｍｇ／ｄ。

目前研究认为芦可替尼治疗ＥＴ效果不佳。

６如何判断治疗ＥＴ疗效

采用欧洲白血病网和ＩＷＧ－ＭＲＴ２０１３年修订的ＥＴ疗效评价标准，

主要包括临床血液学及骨髓组织学评价两方面。

完全缓解：以下４条必须全部符合：

①包括可触及的肝脾肿大等疾病相关体征持续（≥１２周）消失，症状显著改善（ＭＰＮ－ＳＡＦＴＳＳ积分下降≥１０分）；

②外周血细胞计数持续（≥１２周）缓解：血小板≤４００×１０９／Ｌ，白细胞＜１０×１０９／Ｌ，无幼粒幼红血象；

③无疾病进展，无任何出血和血栓事件；

④骨髓组织学缓解，巨核细胞高度增生消失，无＞１级的网状纤维（欧洲分级标准）。

部分缓解：以下４条必须全部符合：

①包括可触及的肝脾肿大等疾病相关体征持续（≥１２周）消失，症状显著改善（ＭＰＮ－ＳＡＦＴＳＳ积分下降≥１０分）；

②外周血细胞计数持续（≥１２周）缓解：血小板≤４００×１０９／Ｌ，白细胞＜１０×１０９／Ｌ，无幼粒幼红细胞；

③无疾病进展，无任何出血或血栓事件；

④无骨髓组织学缓解，有巨核细胞高度增生。无效：定义疗效没有达到部分缓解。疾病进展：演进为ＥＴ后骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征或急性白血病。分子生物学疗效对于评价完全缓解或部分缓解不是必需的。完全分子生物学缓解：原先存在的异常完全消失。部分分子生物学缓解：基线等位基因突变负荷≥２０％的患者治疗后等位基因突变负荷下降≥５０％。

７如何判断ＥＴ预后和转归

ＥＴ患者生存预后较好，目前研究认为该类患者生存期与正常人无明显差异，大约５％的患者可以转化为骨髓纤维化，１０年和１５年转化急性白血病分别约为１．０％和１．５％。白血病转化危险因素包括年龄大于６０岁、血栓、极端血小板增多（＞１０００×１０９／Ｌ）以及伴有ＴＰ５３、ＥＺＨ２突变，向骨髓纤维化转化的危险因素包括高龄和贫血〕。

综上所述，随着基因多组学和生物信息学的研究进展，对ＥＴ的发病机制研究也越来越深入，我们可以清晰地检测该病的演变进展，预测患者的预后，同时随着越来越多的靶向药物的出现，相信未来将可以治愈该病。

来源：张磊.如何治疗原发性血小板增多症.临床血液学杂志,,31(06):-.